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干细胞治疗有望帮AD患者找回丢失的记忆

2023年 9 月 21 日是第30个世界阿尔茨海默病日(World Alzheimer’s Day),今年的主题是“立防立治 无问早晚”(Never too early, never too late)全球老龄化程度日益加重,痴呆的患病率不断攀升,给社会和家庭带来了沉重的经济负担。

阿尔茨海默病(AD)又叫老年痴呆症,是一种发病隐匿的进行性神经退行性疾病。一旦患病,人的记忆力、思维判断能力等会像被脑海中的“橡皮擦”慢慢擦去。目前临床表现主要有记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征,病因迄今未明。该病多发群体为65~70岁以上人群。

据统计,全球目前至少有5000万的阿尔茨海默病患者。到了2050年,这个数字预计将达到1.52亿,将会成为影响全球的重大公共健康问题而在中国,2022年3月11日General Psychiatry发布了《中国阿尔茨海默症2022报告》,文中显示我国的阿尔茨海默症患者及其它痴呆病患者人数已超一千万,约占全球数量的25.5%。数字之庞大,令人瞠目,甚至有越来越趋向年轻化的走势。


疾病终末阶段,患者会完全丧失日常行为能力,包括穿衣和进食。终日卧床无语,四肢出现强直或屈曲瘫痪,大小便失禁。此期的患者容易因肺部及尿路感染、压疮以及全身衰竭状态等并发症而导致死亡


01.

干细胞治疗为阿尔茨海默病患者带来新希望


阿尔茨海默病的病因,至今尚无定论。它可能是一组异质性疾病,在多种因素(包括生物和社会心理因素)的作用下才发病。从目前研究来看,该病的可能因素有如家族史、头部外伤、重金属污染、氧化应激压力、甲状腺病、病毒感染等。


令人遗憾的是,目前全球医学界对这种病仍束手无策,没有能够治愈AD疾病的特效药及治疗。仅有的几种药物只能在一定程度上改善患者的认知功能。迄今为止,人类发明的绝大多数针对阿尔茨海默病的药物研究,都以失败告终。


针对阿尔茨海默病的治疗只能早期控制一些症状,但是不能阻断病情的进展。开发新的治疗方法,已迫在眉睫。


近年来,已经证明干细胞移植可有效治疗神经退行性疾病。于是,干细胞治疗阿尔茨海默病就成了一件寄托着人们很多希望的疗法。



02.

干细胞治疗阿尔茨海默病临床进展


间充质干细胞具有来源广、免疫原性低、免疫调节等多项独特优点,在多种疾病的治疗中都具有广阔的临床应用价值。目前,多项临床前和临床试验均证实利用间充质干细胞治疗阿尔茨海默病具有安全性和可行性。


近期一项发表于国际学术期刊《Advanced Science》上的文章表示:脐带间充质干细胞(hUC-MSCs)具有修复损伤神经细胞的功能,能够通过HGF-cMet-AKT-GSK3β通路调节tau蛋白磷酸化,显著提高阿尔茨海默病模型动物的学习记忆和认知能力。

早在2018年3月初,韩国生物技术公司Nature Cell宣布,该公司旗下干细胞研究机构Biostar在美国已经开始开展一项名为“ASTROSTEM”的干细胞药物的I/II期临床试验,通过静脉注射相应干细胞10次(1亿细胞/次)的方式来治疗阿尔茨海默病,而这也是在干细胞疗法开发上的里程碑事件。

与此同时,该干细胞药物获批在日本福冈三一诊所(TrinityClinic Fukuoka)商业化使用。同年4月12日起,该诊所可开始使用干细胞药物治疗阿尔茨海默病,使之成为全球首个干细胞药物治疗阿尔茨海默病。

2015年韩国首尔的三星医疗中心关于脐带血间充质干细胞(hUCB-MSCs)针对9名轻中度阿尔茨海默病患者I期临床试验已经完成,三名患者接受低剂量(1000万细胞/2mL),6名患者接受高剂量(3000万细胞/2mL)。9名患者进行了三次干细胞注射(每隔4周一次)。


研究结果表明,阿尔茨海默病生物标志物(总Tau、磷酸化Tau和Aβ42)在每次脐带血间充质干细胞注射一天后减少,然后在4周后恢复到基线水平。脐带血间充质干细胞相关标志物(Galactin-3、sICAM-1、颗粒体蛋白原和GDF-15)在每次注射一天后增加,然后在4周后降至基线水平。


在之后长达36个月的跟踪研究期间,没有患者出现严重的不良事件。由此可见,干细胞治疗阿尔茨海默病是可行、安全且耐受性良好的。



众多的临床前试验表明干细胞移植治疗阿尔茨海默病不仅能够调节脑内炎症性环境,而且促进神经再生和突触连接,有效改善病症干细胞输注的途径,无论是静脉输注、滴鼻、鞘内注射还是脑实质注射,均安全性良好。


目前,全球范围内干细胞治疗AD的临床注册项目至少有二十余项。在国内,备案或注册的临床试验见下表:

03.

干细胞治疗阿尔茨海默病的作用机制


以神经生长支持为目的,干细胞能够调节脑内炎症性环境,重建神经微环境,通过降低损害正常神经结构的因素(如减少β淀粉样蛋白等的异常堆积)促进受损神经单元的恢复和突触连接,从而有效改善病症。

主要是作用机制包括:

  1. 保护神经元,修复脑损伤

  2. 抑制营养不良的神经元突起数量、增强神经可塑性,改善认知障碍

  3. 调节神经炎症,调节促炎和抗炎生物标志物的稳态,改善疾病症状


综上所述:随着社会的老龄化趋势,阿尔茨海默病预防和治疗将越来越被关注。众多试验结果表明间充质干细胞治疗阿尔茨海默症,不仅能够调节脑内炎症性环境,而且促进神经再生和突触连接,可以有效改善病症提高患者生活质量,为更多老年人带来福音。

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